双硫死亡与铜死亡：2026年肿瘤治疗的两大“新核弹”-ELK科鹿生物-ELISA试剂盒、抗体、蛋白、分子、生化试剂等全球供应商

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双硫死亡与铜死亡：2026年肿瘤治疗的两大“新核弹”

供稿：科鹿生物

发布时间：2026-11-13

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01双硫死亡：当癌细胞的“骨架”塌下去

（一）机制：二硫键把骨架焊死了

双硫死亡由美国 MD Anderson 癌症中心团队在 2023 年首次报道。说白了，是细胞里的二硫化物应激堆过了头，肌动蛋白骨架被二硫键交联成不可溶的团块，网络撑不住，细胞跟着塌掉。三个分子决定了这条链能不能走通。SLC7A11 是胱氨酸/谷氨酸反向转运体（System Xc⁻）的关键亚基。它高表达，癌细胞对胱氨酸的摄取就更依赖，胞内积累也更快。NADPH 供应的是还原力：葡萄糖一缺，NADPH 跟不上，进来的胱氨酸没法被还原，二硫键就在胞内大量形成。最后落到肌动蛋白（actin）上——二硫键直接交联纤维，骨架崩解，细胞连同贴壁形态一起失去。判定上有个容易被忽略的前提：单靠缺糖不足以定性，SLC7A11 高表达叠加葡萄糖饥饿才是标准条件。再加上三类抑制剂（zVAD-fmk、Fer-1、VX-765）都救不回来、补 DTT 能逆转，这个表型才算站得住。

（二）2026 年的进展

新靶点落在 SLC7A11 的两侧。SLC3A2 是它的伴侣亚基，缺了这个亚基转运体上不了膜；TXNRD1（硫氧还蛋白还原酶 1）是细胞内主要的 NADPH 消耗酶之一，活性高低直接决定细胞还剩多少还原力去应付二硫化物。抑制 TXNRD1 与葡萄糖饥饿叠加，是目前常见的增敏思路。药物还停在动物模型阶段。双硫仑衍生物被反复拿来试；靶向 SLC7A11–NADPH 双通路的新型小分子 DS-001 在动物实验中表现出明显的抑瘤效果，按计划 2027 年进入 I 期临床。联合治疗这条线接到了免疫：双硫死亡诱导剂能上调肿瘤细胞的 MHC-I 表达，与 PD-1 抑制剂联用后，小鼠模型的完全缓解率明显提高。

02铜死亡：用铜离子“引爆”线粒体

（一）机制：铜把蛋白聚成一团

铜死亡由 Broad 研究所 Todd Golub 团队在 2022 年《Science》上首次报道。过量铜离子直接结合三羧酸循环（TCA）中的脂酰化蛋白，DLAT、DLST 是最典型的两个，蛋白随之聚集，铁硫簇合成受阻，细胞最终死在蛋白毒性应激上。它有三个好认的特征：依赖线粒体呼吸，也就是氧化磷酸化；凋亡、铁死亡、焦亡的抑制剂都拦不住；对铜离子载体（如 elesclomol）高度敏感。顺带提一句，它常被和铁死亡混为一谈——铁死亡的核心是脂质过氧化，Fer-1 能救；铜死亡的核心是蛋白聚集，只有铜螯合剂救得回来。做 rescue 时两组分开跑，结论才站得住。

（二）2026 年的进展

新靶点看两个方向。FDX1（铁氧还蛋白 1）的磷酸化状态决定了细胞对铜的敏感程度；ATP7A/ATP7B 是铜外排泵，抑制之后胞内铜蓄积，铜死亡的效果随之增强。药物层面出现了几个值得跟的品种：elesclomol 联合紫杉醇在铂耐药卵巢癌中已有疾病控制方面的报道；中国团队开发的 Cu(II)-GTC 获得 FDA 孤儿药资格；pH 响应型铜基纳米颗粒做到“定点引爆”，小鼠模型的肿瘤消退明显。联合治疗的机制也补上了：铜死亡释放的 DAMPs 能激活 cGAS-STING 通路，增强抗肿瘤免疫；与放疗联用时，局部晚期宫颈癌的完全缓解率也有提高。