一文读懂 IF 45.1 高分研究：胰腺癌驱动恶病质的微环境空间演化机制-ELK科鹿生物-ELISA试剂盒、抗体、蛋白、分子、生化试剂等全球供应商

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一文读懂 IF 45.1 高分研究：胰腺癌驱动恶病质的微环境空间演化机制

供稿：科鹿生物

发布时间：2026-11-05

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研究背景与意义

胰腺癌与恶病质临床现状胰腺癌预计 2030 年将成为全球第二大肿瘤死亡原因，各分期 5 年总生存率低于 13%。超过 80% 胰腺癌患者会发生癌性恶病质，表现为进行性体重下降、骨骼肌萎缩、脂肪耗竭，伴随全身炎症、代谢紊乱与厌食，一旦进展晚期将发生不可逆机体衰竭，亟需早期识别、早期干预。

恶病质临床分为三期：恶病质前期（pre-cachexia）、恶病质期、难治性恶病质。恶病质前期即可出现早期肌肉损耗、代谢内分泌改变，但体重下降尚不明显；该阶段干预最有可能延缓疾病进展。目前缺少统一生物标志物和标准化诊断标准，多数患者等到明显肌肉消耗才被确诊，错过最佳干预窗口。

现有研究局限恶病质是肿瘤内在程序与宿主全身应答相互作用的结果。既往研究多关注肿瘤分泌可溶性因子驱动肌肉蛋白降解；肿瘤微环境中恶性细胞、免疫细胞、基质细胞互作同样参与恶病质，但多数机制研究集中在晚期恶病质，对恶病质前期启动、从前期过渡到恶病质的时空动态变化知之甚少，哪些细胞亚群是早期驱动者并不清楚。

为解决上述问题，本研究采用多组学联合策略，对胰腺癌非恶病质、恶病质前期、恶病质三期样本开展单细胞、空间转录组与功能实验，解析促恶病质微环境的时空演化规律。

‌一、研究结果

一、胰腺癌恶病质进展过程的单细胞全景图谱

按照国际共识标准将胰腺癌患者分为非恶病质、恶病质前期、恶病质三组，收集肿瘤、腹直肌肌肉、血浆样本。对 43 例新鲜肿瘤样本开展单细胞测序，得到 307753 个高质量细胞，鉴定出上皮细胞、CAF、胰腺星状细胞、单核巨噬、T/NK 细胞等 12 大细胞类群。

• CAF（癌相关成纤维细胞）在恶病质患者肿瘤中显著增多；CAF 丰度与 CT 影像学 L3 腰大肌指数（代表肌肉量）呈负相关，提示基质重塑与骨骼肌丢失存在关联。

• L3 腰大肌指数和血红蛋白、握力正相关，与炎症 CRP 负相关，可客观反映恶病质严重程度。

二、鉴定 SEMA4A⁺肿瘤细胞：驱动胰腺癌恶病质的肿瘤亚群

通过拷贝数变异区分恶性肿瘤细胞；采用非负矩阵分解 NMF 解析肿瘤细胞转录程序，将肿瘤细胞分为 5 个亚群：SEMA4A⁺、S100A2⁺、REG4⁺、PLCG2⁺、EMP3⁺。

1.SEMA4A⁺肿瘤细胞在恶病质样本显著富集，丰度越高，患者体重丢失越严重；GSEA 显示该亚群富集炎症、NFκB 通路。

2.患者血浆 SEMA4A 蛋白水平随恶病质加重升高，血浆 SEMA4A 浓度和 SEMA4A⁺肿瘤细胞占比正相关。

3.小鼠功能实验：移植 SEMA4A⁺KPC 肿瘤细胞，同等肿瘤负荷下，小鼠骨骼肌萎缩更重；体外重组 SEMA4A 可直接诱导 C2C12 肌管发生萎缩；敲低肿瘤 SEMA4A 能够缓解体内肌肉消耗。

4.上游转录调控：转录因子FOSL1 直接结合 SEMA4A 启动子，驱动 SEMA4A 表达；FOSL1 缺失会下调 SEMA4A，削弱肿瘤诱导肌肉萎缩能力。

5.下游肌肉损伤通路：肿瘤来源 SEMA4A 结合肌肉细胞膜受体 NRP1，抑制 Akt 磷酸化，上调 MuRF1、Atrogin-1，激活泛素蛋白酶体通路介导肌肉蛋白降解，造成肌萎缩。即FOSL1-SEMA4A-NRP1-Akt-MuRF1 轴介导肌肉消耗。

三、LOXL2⁺CAF 是介导恶病质的关键成纤维细胞亚群

CAF 整体丰度和患者体重丢失正相关；肿瘤 CAF 丰度还与肌肉内部纤维化程度正相关。进一步细分 CAF 亚群，发现LOXL2⁺CAF 在恶病质肿瘤中特异性增加。

1.谱系分析提示增殖型 PDGFC⁺CAF 是 LOXL2⁺CAF 的前体细胞；LOXL2⁺CAF 显著富集N-糖基化、糖蛋白生物合成通路。

2.LOXL2⁺CAF 不直接损伤肌肉，而是通过旁分泌作用作用于肿瘤细胞：CAF 分泌外泌体携带 N-糖基化修饰的 LOXL2 蛋白，上调肿瘤细胞 FOSL1-SEMA4A 通路。

•抑制外泌体释放、抑制 N-糖基化修饰，会阻断 CAF 对肿瘤 FOSL1/SEMA4A 的激活；

• LOXL2 抑制剂处理小鼠，不改变肿瘤大小，但显著减轻肌肉萎缩；

• 若肿瘤细胞敲低 SEMA4A，LOXL2 抑制剂几乎不再有保护效果，证明 LOXL2⁺CAF 促恶病质效应主要依赖肿瘤 SEMA4A 信号。

四、AQP9⁺巨噬细胞激活 LOXL2⁺CAF，放大恶病质表型

细胞互作网络显示：仅在恶病质前期、恶病质样本中，AQP9⁺巨噬细胞与 LOXL2⁺CAF 存在强正相关关联，非恶病质样本无此关联。

1.AQP9⁺巨噬细胞属于 M1 样炎症巨噬细胞，在恶病质肿瘤中占比上升；轨迹分析提示 MIF⁺巨噬细胞可以分化为 AQP9⁺巨噬细胞。

2.AQP9⁺巨噬细胞高分泌配体CXCL8；CXCL8 结合 CAF 表面 CXCR1/2 受体，激活 JNK/cJun 通路，诱导 CAF 向 LOXL2⁺促恶病质表型转换。

3.使用 CXCR1/2 抑制剂 Reparixin，体内可减轻肿瘤联合 CAF 模型小鼠的肌肉萎缩。

五、SEMA4A⁺肿瘤细胞通过 BMP2 诱导 AQP9⁺巨噬细胞极化

细胞通讯分析提示 SEMA4A⁺肿瘤细胞与 AQP9⁺巨噬细胞双向信号交流增强。

1.NicheNet 配体预测发现 SEMA4A⁺肿瘤细胞高表达BMP2；BMP2 可以诱导 M0 巨噬细胞向 AQP9⁺表型分化，上调 CXCL8。

2.完整级联：SEMA4A⁺肿瘤细胞分泌 BMP2 → 巨噬细胞极化为 AQP9⁺巨噬细胞；AQP9⁺巨噬细胞释放 CXCL8 → 诱导 LOXL2⁺CAF 活化；LOXL2⁺CAF 外泌体 N糖基化 LOXL2 再次刺激肿瘤上调 FOSL1-SEMA4A。三者形成闭环正反馈环路，持续放大促恶病质信号，最终导致肌肉萎缩。

六、空间转录组 Xenium 揭示三联细胞生态位的空间演化，具备临床预测价值

对 66 例胰腺癌患者肿瘤组织开展 Xenium 空间转录组（250 万细胞，5001 基因）。以 SEMA4A⁺肿瘤细胞为中心，划定 4 种空间微生态位：

• Niche1：SEMA4A⁺肿瘤细胞周围同时存在 AQP9⁺巨噬细胞 + LOXL2⁺CAF（三联细胞生态位）

• Niche2：仅存在 AQP9⁺巨噬细胞

• Niche3：仅存在 LOXL2⁺CAF

• Niche4：周围无这两类基质免疫细胞

1.只有 Niche1（三联生态位）细胞占比随恶病质严重程度逐步升高；该生态位内 SEMA4A⁺肿瘤细胞高表达炎症、细胞因子通路。多重免疫荧光证实恶病质肿瘤中三类细胞空间距离显著缩短，细胞紧密共定位。

2.临床预后预测：构建 Niche1 生态位基因特征，对 63 例术后随访 6 个月的患者分析：该特征评分越高，术后体重丢失越严重；基线无恶病质但该特征高的患者，更易发生术后新发恶病质。提示该生态位特征可以作为术前预测术后恶病质风险的生物标志物。