简述铁死亡与慢性病铁代谢调控机制-科鹿（武汉）生物科技有限责任公司

技术专栏

简述铁死亡与慢性病铁代谢调控机制

供稿：科鹿生物

发布时间：2022-05-23

浏览量：3220次

铁是人体必需的微量元素，不仅参与血红素合成，而且作为一些关键酶的辅基在多种生理代谢中发挥重要功能。铁缺乏可引发缺铁性贫血。人类遗传性血色病是一类由基因突变引起的铁过载疾病，导致多个器官中铁积累，皮肤色素沉积及多种器官的病变，如2型糖尿病、肝纤维化等。超过85% 血色病患者携带遗传性血色素沉着病蛋白（hemochromatosis protein，HFE）突变基因, 少数患者携带铁调素(hepcidin，HAMP)、铁调素调节蛋白(hemojuvelin,HJV)、铁外排蛋白(ferroportin 1,FPN)或转铁蛋白受体(transferrinreceptor,TFR)2突变基因，近期有报道成纤维细胞生长因子６基因突变引发血色病及影响铁稳态代谢。铁过载可增加肿瘤、糖尿病、神经退行性变性疾病和心血管疾病等发病风险，还可引起一种铁依赖的新型细胞死亡方式---铁死亡。此文章作者团队（王福俤教授）在2017年和2019年先后发现铁稳态失衡可诱发铁死亡介导的肝脏及心脏器官损伤。铁稳态失衡导致的疾病不仅是营养学问题，更是医学问题，研究铁稳态代谢的调控机制有望为治疗相关疾病提供依据。

机体主要由铁的吸收、利用、储存及循环等环节精密协作，通过调节肠内铁的吸收和网状内皮系统细胞中铁的循环，严格维持系统内铁稳态。铁稳态的维持是一个复杂而精密的体系和过程，涉及多个环节、多种蛋白(基因)。细胞铁稳态代谢主要受铁调节蛋白（iron regulatory protein，IRP）铁反应元件的调控，其中ＩＲＰ可调节铁的吸收、转运和储存相关蛋白的表达，如TFR1、二价金属离子转运蛋白（divalent metal transport 1，DMT1）和铁蛋白等,见图1。机体系统铁代谢主要受HAMP-FPN的调控，其中HAMP是组织中铁摄取和释放的关键调节剂，是全身铁稳态的控制中心。铁过载时，HAMP能与靶细胞膜上的FPN结合，并在溶酶体中使FPN内化和降解，从而抑制肠细胞对铁的吸收以及巨噬细胞或肝细胞向血清中释放铁调节铁的吸收和分布。在分子水平上，HAMP受骨形态生成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）/HJV/SMAD信号通路的调节。HJV是BMP的共受体；通过增强BMP表达，刺激SMAD信号通路，促进HAMP的表达。BMP刺激HAMP表达这一过程也受HFE蛋白的调控。在高铁环境中,转铁蛋白竞争性夺取与HFE结合的TFR1，导致HFE与TFR1分离，而与TFR2结合，从而激活SMAD信号通路，诱导HAMP的表达。膜型丝氨酸蛋白酶２（matriptase-2，又称TMPRSS6）通过剪切HJV负反馈抑制HAMP的表达。HAMP调控信号转导通路中任何基因异常都将影响HAMP的表达，引起机体出现铁代谢紊乱相关疾病。近年来，随着铁代谢机制研究的不断深入，越来越多的研究成果显示表观遗传在铁稳态代谢中发挥的重要作用。

2.铁稳态代谢与组蛋白修饰调控

3.铁稳态代谢与微RNA调控

4.铁死亡与慢性病相关

慢性疾病是指非传染性、病程长且病情迁延不愈的疾病，主要包括心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病及慢性呼吸道疾病等。据WHO统计，2016年全球有大约4100万人死于慢性疾病，占死亡总数的71%。中国疾病预防控制中心最新统计结果显示，2017年由于慢性疾病导致的死亡人数占总死亡人数的88%。慢性疾病的发生发展不仅病理机制复杂，而且受遗传、环境及生活方式等诸多因素的影响。长期以来，人们对慢性疾病发病的分子机制缺乏清晰的认识，并且缺少有效的治疗药物。2012年，一种新型细胞死亡方式——铁死亡的发现，为研究慢性疾病的发生发展及其防治提供了新视角。

铁死亡是一种铁依赖的非调往形式的细胞死亡方式，在形态学、遗传学、代谢学和分子生物学等方面均不同于凋亡、焦亡或坏死等细胞死亡方式，其主要特征是脂质过氧化物和活性氧过量积累。因此，铁代谢和脂质过氧化在铁死亡通路中发挥重要调控作用，其可能的分子机制见下图。

铁代谢和脂代谢途径通过诱发脂质过氧化最终导致铁死亡，而谷胱甘肽过氧化物酶和铁死亡抑制因子1(FSP1)等通过抑制脂质过氧化而抑制铁死亡。FTH1:铁蛋白重链；FTL:铁蛋白轻链；GSH：还原型谷胱甘肽；GSSH：氧化型谷胱甘肽；HMOX1:血红素加氧酶1；NADP+:氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NADPH:还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NRF2:核因子E2相关因子2；SLC7A11:溶质载体家族7成员11；system Xc-：谷氨酸/胱氨酸反向转运体；IREB2:铁反应元件结合蛋白2。

随着研究的不断深入，人们发现铁死亡在重大慢性疾病的发生发展中发挥重要作用。以下铁死亡在肿瘤、神经退行性疾病及心脑血管疾病中的最新研究进展。

SLC7A11：溶质载体家族7成员11；Rb：成视网膜细胞瘤；MT1:金属硫蛋白1.

GPX4:谷胱甘肽过氧化物酶4；GSTM2：谷胱甘肽S-转移酶Mu2.

铁死亡与心脑血管疾病

5.ELK Biotechnology 提供部分铁死亡相关产品

货号	名称
ELK7846	谷胱甘肽(GSH)ELISA KIT
ELK8234	谷氨酸(Glu)ELISA KIT
ELK5319	人溶质载体家族7成员11(SLC7A11)ELISA KIT
ELK4775	人谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)ELISA KIT
ELK8993	人酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)ELISA KIT
ELK9575	乙酰辅酶A(AcCoA)ELISA KIT
ELK2912	人转铁蛋白受体(TFR)ELISA KIT
ELK1300	人转铁蛋白(TRF)ELISA KIT
ELK9177	人辅酶Q10(CoQ10)ELISA KIT
ELK9572	人过氧化脂质(LPO)ELISA KIT
ELK7832	丙二醛(MDA)ELISA KIT
ELK9581	4-羟基壬烯酸(4-HNE）ELISA KIT
ELK8044	8-异构前列腺素F2α(8-epi-PGF2a)ELISA KIT
BC005	活性氧（ROS）ASSAY KIT
ELK1513	γ-氨基丁酸(gABA)ELISA KIT
ELK1036	人干扰素γ(IFNg)ELISA KIT

货号	抗体名称	应用	反应性
ES15919	GPX4 Polyclonal Antibody	WB	H.R,M
ES3119	P53 Polyclonal AntibodyB	WBJHGpJF/ICC.EUSA	H,M,R,Mk
ES2985	NRF2 Polyclonal Antibody	WB.IHGp.IF/ICC.EUSA	H.M.R
ES5400	FERRITIN HEAVY CHAIN Polyclonal Antibody	WB,ELISA	H,M,R
ES3948	KEAPL Polyclonal Antibody	WBJHC-pJF(P),ELISA	H.M.R
ES1692	ARA70 Polyclonal Antibody	WBJHGpJF(P),ELISA	H.M.R
ES4329	CD98 Polyclonal Antibody	WB,ELISA	H,M,R
ES14450	NRAM2 Polyclonal Antibody	WB	H.M.R
ES15018	CD71/TFR Monoclonal Antibody	WB,ELISA	H
ES15593	HSP27 Monoclonal Antibody	WBJHGpJF/ICC.FCM,ELISA	H.R
ES19045	ASCL4 Polyclonal Antibody	WB	H
ES5392	5-LO Polyclonal Antibody	WB,IHC・p,IF(P),ELISA	H,M,R
ES11903	GSHB Polyclonal Antibody	WB.ELISA	H.M.R
ES1645	AMID Polyclonal Antibody	WBJHCpJF/ICCXLISA	H,M,Mk
ES9684	GCH1 Polyclonal Antibody	WB.ELISA	H.M.R
ES2034	COX-2 Polyclonal Antibody	WBJHC-pJF/ICCtELISA	H.M.R
ES17989	BIP/GRP78 Monoclonal Antibody	WBJF/ICCJP	H.M.R
ES15430	IREB2 Polyclonal Antibody	WB	H,M.R
ES5532	MOX1 Polyclonal Antibody	WB.ELISA	H,M
ES16755	EMC2 Polyclonal Antibody	WB	H.M,R
ES6568	ATP5G3 Polyclonal Antibody	IHGpJF/ICC,ELISA	H,R
ES3196	PHYDE Polyclonal Antibody	WB.IHC・p.lF/ICC,ELISA	H.M.R
ES20470	HO-1 Monoclonal Antibody(MIX-MA)	IHC-p.WB	H,M.R
ES9514	CHAC1 Polyclonal Antibody	WB,ELISA	H,M.R
ES2325	FANCD2 Rabbit pAb	Human,Mouse,Rat	WB,IHC-p,ELISA
ES11994	SQSTM1/p62 rabbit pAb	Human, Mouse,Rat	WB